Sinh lý học và dược lý giới thiệu của androgen – androgen nội sinh nổi tiếng với rất nhiều chức năng của họ trong việc thúc đẩy sự khác biệt hóa tình dục và cảm ứng của kiểu hình nam. Ở nam, hai androgen nội sinh rất nhiều hoạt động trong việc thúc đẩy các tác dụng này là testosterone (t) và dihydroxytestosterone (DHT). Androgen trong rất nhiều mô nhạy cảm với androgen (không bao gồm cơ xương; Mainwaring 1977).
Tác dụng sinh lý của androgen đã được thảo luận khi xem xét rằng những năm 1930 khi một số nhà điều tra quan sát thấy rằng việc tiêm chiết xuất nước tiểu nam vào chó không chỉ thúc đẩy các tác dụng androgen trên đường sinh sản răng nanh mà còn gây ra sự giữ lại nitơ hoặc tác dụng đồng hóa (Kochakian và Mrulin 1935) . Xem xét rằng sau đó, nhiều thông tin đã được thu thập về các tác động đồng hóa và androgen khác nhau của androgen ngoại sinh đối với sinh lý học của con người (Braunstien 1997). Trong quá trình phát triển của thai nhi, Androgen rất quan trọng trong sự khác biệt thích hợp của các hệ thống sinh dục nam bên trong và bên ngoài. Sau đó, trong tuổi dậy thì, Androgens làm trung gian cho sự tăng trưởng và tính toàn vẹn chức năng của bìu, mào tinh hoàn, vas deferens, túi tinh, tuyến tiền liệt và dương vật. Trong thời gian này, androgen cũng kích thích sự phát triển của cơ xương, sự phát triển của thanh quản và kích thích sự tăng trưởng của tuổi dậy thì. Cả sự phát triển của tóc và tăng trưởng tóc tình dục cũng như hoạt động tuyến bã nhờn đều được điều chỉnh bởi androgen trong suốt vòng đời. Cuối cùng, androgens cũng đóng rất nhiều vai trò đa dạng ở người trưởng thành bao gồm: vai trò hành vi (tình dục, xâm lược, tâm trạng và chức năng nhận thức), hướng dẫn về sinh tinh, hướng dẫn chuyển hóa xương, duy trì khối lượng cơ bắp và chức năng cơ bắp khác nhau đối với tim mạch Hệ thống và hướng dẫn ung thư tuyến tiền liệt (Nieschlag và Behre 1998). Danh sách này khác xa với Androgens rất nhiều vai trò có khả năng trong gần như mọi cơ quan và tế bào của cơ thể. Khi các nghiên cứu ngoài ra được thực hiện, các tác dụng sinh lý bổ sung của androgen nội sinh chắc chắn sẽ được phát hiện.
Mặc dù các cuộc thảo luận ngắn trước đã xử lý các tác động sinh lý của androgen T và DHT nội sinh, nhưng cần lưu ý rằng nhiều steroid ngoại sinh đã được tổng hợp trong các nỗ lực để thay đổi các tỷ lệ đồng hóa thành Androgen so với hai Hormone này Vida 1969). Trong các tình huống khoa học của hypogonadism, sự thay thế T là cần thiết để thay thế cả tác dụng đồng hóa và androgenic của androgen nội sinh bị thiếu. Trong những tình huống như vậy, liệu pháp T một mình được bảo hành. Nhưng trong các tình huống khác của sự thiếu hụt đồng hóa như các hội chứng lãng phí dị hóa và sử dụng glucocorticoids, các tác nhân thúc đẩy đồng hóa (giữ nitơ) trong trường hợp không có tác dụng androgen là mong muốn. Mặc dù các tác nhân này ban đầu được gọi là steroid đồng hóa, nhưng chưa có hợp chất nào được tổng hợp hoàn toàn phân tách đồng hóa khỏi các hiệu ứng androgen. Kết quả là các tác nhân này vẫn được gọi là steroid androgenic đồng hóa (AAS). Điều thú vị là, các cuộc điều tra tiếp theo của các hợp chất androgen đồng hóa khác nhau đã chứng minh rằng rất nhiều (nhưng không phải tất cả) các hợp chất có ái lực rất thấp đối với thụ thể androgen có sự phân ly đầy đủ hơn về các hiệu ứng androgenic và anabolic (Saartok et al 1984, Dahlberg et al 1981). Xem xét rằng các mối quan hệ ràng buộc tương đối của chúng có thể thấp tới 0,01, cơ chế hoạt động của steroid androgenic đồng hóa chỉ có thể phụ thuộc thụ thể trực tiếp trong một vài tình huống. Những tình huống này bao gồm sự chuyển hóa nội bào đáng kể của các hợp chất androgen đồng hóa ái lực thấp đối với các hợp chất có ái lực cao hoặc sự dịch chuyển phụ thuộc nồng độ của thụ thể liên kết T và DHT bởi các hợp chất androgen đồng hóa (Gustafsson et al 1984). Ngoài ra, ngay cả trong trường hợp không có thụ thể androgen khả thi, các hợp chất này gây ra androgen một số hiệu ứng đồng hóa hoặc đồng hóa trong các mô khác nhau của cơ thể (Rommerts 1998). Những quan sát này có thể cung cấp bằng chứng gián tiếp cho các cơ chế hoạt động độc lập của thụ thể androgen (trực tiếp) và androgen (gián tiếp) khác nhau đối với các steroid androgen anabolic nội sinh và ngoại sinh khác nhau. Trên thực tế, Rommerts et al đề xuất rằng mặc dù khác biệt trong một số mô, hành động androgen trực tiếp và gián tiếp có thể được liên kết chặt chẽ trong các mô nhạy cảm với cả hai hiệu ứng (Rommerts 1998). Khi nghiên cứu Androgen trở nên tiên tiến hơn rất nhiều và tập trung vào việc kiểm tra thụ thể androgen, các yếu tố hành động androgen hạt nhân và tín hiệu androgen, các nhà nghiên cứu đang tiến gần hơn đến sự phân ly mong muốn của các hiệu ứng đồng hóa và androgen.
Hành động Androgen – Cơ chế trực tiếp và gián tiếp
Hành động androgen trên các tế bào đích chỉ vẫn còn một phần charHành động Androgen và thụ thể androgen (###) Sinh lý học và dược lý giới thiệu của androgen – androgen nội sinh nổi tiếng với rất nhiều chức năng của họ trong việc thúc đẩy sự khác biệt hóa tình dục và cảm ứng của kiểu hình nam. Ở nam, hai androgen nội sinh rất nhiều hoạt động trong việc thúc đẩy các tác dụng này là testosterone (t) và dihydroxytestosterone (DHT). Androgen trong rất nhiều mô nhạy cảm với androgen (không bao gồm cơ xương; Mainwaring 1977).
Tác dụng sinh lý của androgen đã được thảo luận khi xem xét rằng những năm 1930 khi một số nhà điều tra quan sát thấy rằng việc tiêm chiết xuất nước tiểu nam vào chó không chỉ thúc đẩy các tác dụng androgen trên đường sinh sản răng nanh mà còn gây ra sự giữ lại nitơ hoặc tác dụng đồng hóa (Kochakian và Mrulin 1935) . Xem xét rằng sau đó, nhiều thông tin đã được thu thập về các tác động đồng hóa và androgen khác nhau của androgen ngoại sinh đối với sinh lý học của con người (Braunstien 1997). Trong quá trình phát triển của thai nhi, Androgen rất quan trọng trong sự khác biệt thích hợp của các hệ thống sinh dục nam bên trong và bên ngoài. Sau đó, trong tuổi dậy thì, Androgens làm trung gian cho sự tăng trưởng và tính toàn vẹn chức năng của bìu, mào tinh hoàn, vas deferens, túi tinh, tuyến tiền liệt và dương vật. Trong thời gian này, androgen cũng kích thích sự phát triển của cơ xương, sự phát triển của thanh quản và kích thích sự tăng trưởng của tuổi dậy thì. Cả sự phát triển của tóc và tăng trưởng tóc tình dục cũng như hoạt động tuyến bã nhờn đều được điều chỉnh bởi androgen trong suốt vòng đời. Cuối cùng, androgens cũng đóng rất nhiều vai trò đa dạng ở người trưởng thành bao gồm: vai trò hành vi (tình dục, xâm lược, tâm trạng và chức năng nhận thức), hướng dẫn về sinh tinh, hướng dẫn chuyển hóa xương, duy trì khối lượng cơ bắp và chức năng cơ bắp khác nhau đối với tim mạch Hệ thống và hướng dẫn ung thư tuyến tiền liệt (Nieschlag và Behre 1998). Danh sách này khác xa với Androgens rất nhiều vai trò có khả năng trong gần như mọi cơ quan và tế bào của cơ thể. Khi các nghiên cứu ngoài ra được thực hiện, các tác dụng sinh lý bổ sung của androgen nội sinh chắc chắn sẽ được phát hiện.
Mặc dù các cuộc thảo luận ngắn trước đã xử lý các tác động sinh lý của androgen T và DHT nội sinh, nhưng cần lưu ý rằng nhiều steroid ngoại sinh đã được tổng hợp trong các nỗ lực để thay đổi các tỷ lệ đồng hóa thành Androgen so với hai Hormone này Vida 1969). Trong các tình huống khoa học của hypogonadism, sự thay thế T là cần thiết để thay thế cả tác dụng đồng hóa và androgenic của androgen nội sinh bị thiếu. Trong những tình huống như vậy, liệu pháp T một mình được bảo hành. Nhưng trong các tình huống khác của sự thiếu hụt đồng hóa như các hội chứng lãng phí dị hóa và sử dụng glucocorticoids, các tác nhân thúc đẩy đồng hóa (giữ nitơ) trong trường hợp không có tác dụng androgen là mong muốn. Mặc dù các tác nhân này ban đầu được gọi là steroid đồng hóa, nhưng chưa có hợp chất nào được tổng hợp hoàn toàn phân tách đồng hóa khỏi các hiệu ứng androgen. Kết quả là các tác nhân này vẫn được gọi là steroid androgenic đồng hóa (AAS). Điều thú vị là, các cuộc điều tra tiếp theo của các hợp chất androgen đồng hóa khác nhau đã chứng minh rằng rất nhiều (nhưng không phải tất cả) các hợp chất có ái lực rất thấp đối với thụ thể androgen có sự phân ly đầy đủ hơn về các hiệu ứng androgenic và anabolic (Saartok et al 1984, Dahlberg et al 1981). Xem xét rằng các mối quan hệ ràng buộc tương đối của chúng có thể thấp tới 0,01, cơ chế hoạt động của steroid androgenic đồng hóa chỉ có thể phụ thuộc thụ thể trực tiếp trong một vài tình huống. Những tình huống này bao gồm sự chuyển hóa nội bào đáng kể của các hợp chất androgen đồng hóa ái lực thấp đối với các hợp chất có ái lực cao hoặc sự dịch chuyển phụ thuộc nồng độ của thụ thể liên kết T và DHT bởi các hợp chất androgen đồng hóa (Gustafsson et al 1984). Ngoài ra, ngay cả trong trường hợp không có thụ thể androgen khả thi, các hợp chất này gây ra androgen một số hiệu ứng đồng hóa hoặc đồng hóa trong các mô khác nhau của cơ thể (Rommerts 1998). Những quan sát này có thể cung cấp bằng chứng gián tiếp cho các cơ chế hoạt động độc lập của thụ thể androgen (trực tiếp) và androgen (gián tiếp) khác nhau đối với các steroid androgen anabolic nội sinh và ngoại sinh khác nhau. Trên thực tế, Rommerts et al đề xuất rằng mặc dù khác biệt trong một số mô, hành động androgen trực tiếp và gián tiếp có thể được liên kết chặt chẽ trong các mô nhạy cảm với cả hai hiệu ứng (Rommerts 1998). Khi nghiên cứu Androgen trở nên tiên tiến hơn rất nhiều và tập trung vào việc kiểm tra thụ thể androgen, các yếu tố hành động androgen hạt nhân và tín hiệu androgen, các nhà nghiên cứu đang tiến gần hơn đến sự phân ly mong muốn của các hiệu ứng đồng hóa và androgen.
Hành động Androgen – Cơ chế trực tiếp và gián tiếp
Hành động androgen trên các tế bào đích chỉ vẫn còn một phần charHsiao et al 1999). Sự ràng buộc này của các yếu tố đồng như vậy cuối cùng dẫn đến hướng dẫn về tỷ lệ phiên mã. MRNA kết quả từ phiên mã phụ thuộc androgen sau đó được xử lý và vận chuyển đến các ribosome nơi nó được dịch thành các protein có thể thay đổi chức năng tế bào. Mặc dù cơ chế trên cho đến nay là chiếm ưu thế nhất, nhưng trong một số mô có bằng chứng cho sự kích hoạt phụ thuộc độc lập phối tử của hoạt động phiên mã bằng AR. Như đã chỉ ra ở trên, một thụ thể không có dấu hiệu với việc xóa miền liên kết phối tử có thể sở hữu hoạt động. Điều này cho thấy hoạt động trong trường hợp không có liên kết phối tử. Ngoài ra, các khía cạnh tăng trưởng (yếu tố tăng trưởng giống như insulin, yếu tố tăng trưởng tế bào keratinocyte và yếu tố tăng trưởng biểu bì) cũng như protein kinase A có thể tạo ra AR hoạt động phiên mã trong trường hợp không liên kết phối tử (Culig et al 1995, Nazareth và Weigel 1996). Một số chất kích hoạt phiên mã độc lập phối tử này có thể hoạt động bằng phương tiện ảnh hưởng đến trạng thái phosphoryl hóa AR.
Thụ thể androgen
Thụ thể Androgen là một thành viên của họ thụ thể steroid về các yếu tố phiên mã hạt nhân. Gia đình này là một nhóm các khía cạnh phiên mã hạt nhân liên quan đến cấu trúc làm trung gian cho hoạt động của hormone steroid. Họ thụ thể steroid bao gồm ba thụ thể khác bao gồm thụ thể glucocorticoid, thụ thể mineralocorticoid và thụ thể progesterone (Beato 1989). Mặc dù có một số vùng của mỗi thụ thể là dị hợp, nhưng các miền liên kết phối tử và liên kết DNA được bảo tồn cao đáng ngạc nhiên (Sheffeild-Moore 2000). Ngoài sự tương đồng về cấu trúc của chúng, các thụ thể này cũng có liên quan đến khả năng kích hoạt phiên mã gen bằng các yếu tố hành động hormone DNA tương tự (Quigley et al 1995).
Có hai dạng đặc trưng của thụ thể androgen. Hình thức đầu tiên và chiếm ưu thế, là protein 110-114 KDA của các axit amin 910-919 (Jenster et al 1991, Wilson et al 1992, Liao et al 1989). Thứ hai là một protein 87 kDa nhỏ hơn có chiều dài khoảng 720-729 axit amin chiếm khoảng 4-26% các thụ thể androgen có thể phát hiện được nằm trong các mô khác nhau (Wilson và McPhaul 1996). Sự liên quan của hình thức thụ thể thứ hai này là không rõ, nhưng thụ thể có độ dài đầy đủ đã được đặc trưng tốt. Sự cô lập và đặc tính của dạng cDNA thụ thể androgen của con người đã cho phép giải trình tự các thành phần axit amin của nó (Chang et al 1989).
Thụ thể androgen ở người là một polypeptide duy nhất bao gồm bốn miền chức năng riêng biệt (Quigley 1998).
Vùng A/B là miền N-terminal của AR và bao gồm hơn một nửa protein thụ thể (dư lượng 1-537). Trong lĩnh vực này là một vùng kích hoạt phiên mã và một số vùng của các đoạn axit amin homopolyme có thể rất quan trọng trong quy định phiên mã. Các kéo dài axit amin này cũng có thể rất quan trọng trong các tương tác với các vùng khác của protein thụ thể và trong việc tìm ra cấu trúc ba chiều của thụ thể. Trong số bốn thành viên của họ thụ thể steroid, khu vực này được bảo tồn kém cả về độ tương tự chiều dài và trình tự (Evans 1988). Vùng C của AR (dư lượng 559-624) là miền liên kết DNA. Vùng này bao gồm hai ngón tay kẽm gấp gập, mỗi lần liên kết với một ion kẽm. Ngón tay kẽm đầu tiên chịu trách nhiệm nhận biết trình tự DNA mục tiêu trong khi thứ hai ổn định tương tác thụ thể DNA bằng cách tiếp xúc với xương sống DNA phosphate (Freedman 1992, Berg 1989). Giữa các thành viên của họ thụ thể steroid, khu vực này là khu vực được bảo tồn cao nhất. Ở sự chồng chéo giữa các vùng giữa C và D, có một chuỗi nhắm mục tiêu hạt nhân (axit amin 617-633) chịu trách nhiệm cho sự chuyển vị phụ thuộc androgen từ cytosol sang nhân (Jenster 1993). Vùng D, hoặc vùng bản lề (dư lượng 625-669), dường như chịu trách nhiệm cho những thay đổi về hình dạng phụ thuộc androgen của AR. Ngoài ra, một trong những vị trí phosphoryl hóa AR nằm ở khu vực này (Zhou et al 1995). Cuối cùng, E R